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心理疾病:心境穩定劑的副作用

责任编辑:tspsy-沐沐  发布于2015-07-22 14:32   浏览次  
  心理导读:双相障碍(BD)人群罹患躯体疾病的风险高于一般人群;而作为一种慢性疾病,BD需要长期乃至终生的药物治疗及监测。治疗相关不良反应(AE)是BD管理过程中的重要考量因素,可能涉及治疗调整及额外的药物使用,损害患者的总体健康状况、功能水平及生活质量,影响患者的治疗依从性。    ---www.tspsy.com
 
心理疾病:心境穩定劑的副作用

心理疾病:心境穩定劑的副作用
 
  近20年來,有若幹種藥物被用于治療雙相障礙(BD)急性期及預防BD複發。在這些藥物中,無論是單藥或是聯合治療,“經典”心境穩定劑仍被視爲BD急性期及長期治療最爲有效的藥物,在大部分國際臨床指南中均被作爲一線或二線治療藥物。其中:
 
  ☆ 锂盐可谓BD治疗的一座里程碑,长期的使用经验使其成为预防BD复发的相对安全的工具,尤其是对于那些存在自杀风险的患者。
 
  ☆ 尽管存在长期疗效和耐受性及育龄期女性使用的顾虑,但丙戊酸盐同样被所有主要指南推荐用于急性躁狂及BD维持期的治疗。
 
  ☆ 对于抑郁相为主的BD患者,拉莫三嗪是一种地位已得到确立的治疗选择,尤其是联合治疗。
 
  ☆ 卡马西平和奥卡西平治疗BD的有效性有限,被视为二线及三线治疗选择。
 
  一般而言,BD人群罹患軀體疾病的風險高于一般人群;而作爲一種慢性疾病,BD需要長期乃至終生的藥物治療及監測。治療相關不良反應(AE)是BD管理過程中的重要考量因素,可能涉及治療調整及額外的藥物使用,損害患者的總體健康狀況、功能水平及生活質量,影響患者的治療依從性。
 
  以下爲常用經典心境穩定劑的不良反應風險:
 
用心境穩定劑的副作用

 
用心境穩定劑的副作用
  +:效应存在  ++:效应很强  -:保护效应
 
  丙戊酸鹽(VPA)
 
  常見較輕的不良反應(AEs)包括胃腸道AEs、包括震顫及鎮靜在內的神經系統症狀,以及無症狀性肝轉氨酶升高,後者具有劑量依賴性,故降低劑量或可改善。
 
  血液系統
 
  主要包括血小板及白细胞减少,发生率5-60%;通常无症状,在停药后可完全逆转。20%的患者可能存在剂量依赖性血小板减少,但一小部分病例血小板计数可<50,000/μl,此时VPA血药浓度总体较高(80–150 μg/ml),患者可表现出瘀点、瘀斑等相应症状。
 
  其他相对少见的情况包括凝血病、贫血、白细胞减少及低纤维蛋白原血症,常见于高剂量时(>100 μg/ml)。
 
  轉氨酶升高
 
  使用VPA的患者中,無症狀性轉氨酶升高的發生率約爲40%,肝脂肪變性爲61%。由于肝髒問題導致停用VPA的情況並不多見。盡管發生頻率不高,也非劑量依賴性,但特發性肝衰竭可能致命,須重視,潛在危險因素包括年齡<3歲(不太可能出現在雙相障礙[BD]的治療中),聯用抗癫痫藥物及發育遲滯。
 
  胰腺炎
 
  多爲輕度,但可能致命;主要累及癫痫患者,但BD患者同樣可能出現,40%出現于治療前3個月,70%出現于治療第1年。該AEs爲特發性,無法預測,但已確定的危險因素包括低齡及聯合用藥。
 
  高血氨繼發腦病
 
  曾于癫痫隊列中被描述,起病較急(1周內),症狀通常在3-4天內出現,立即停用藥物可逆轉。聯用抗癫痫藥物是危險因素,但此種情況不太可能出現在BD患者中。遺傳素因可能也是危險因素,故BD患者也應考慮。
 
  體重增加
 
  長期治療時常見。VPA單藥治療時,體重較基線增加>10%的發生率約爲50%,可能影響患者對治療的接受度。可能在用藥2-3個月後即出現,並在治療過程中持續數月至數年。一項隨訪超過10年的研究顯示,長期使用VPA與腹型肥胖相關。在癫痫患者中,丙戊酸鹽單藥使用時間與加速動脈粥樣硬化相關。
 
  高雄激素症狀
 
  VPA可升高雄激素水平,導致女性患者出現多毛、痤瘡及脫發等症狀,發生率約0.5-4%;通常程度較輕,且爲一過性。多囊卵巢綜合征(PCOS)須重視:接受VPA治療的女性患者PCOS發病率約爲使用其他抗癫痫藥物者的1.95倍。兩項對照研究顯示,VPA並不顯著升高催乳素水平。
 
  神經系統症狀
 
  血藥濃度較高時,VPA可導致細顫,降低藥物劑量可加以改善;在老年人中,低劑量治療多年後可能導致帕金森征。VPA可能導致與治療相關的輕度認知功能損害,主要影響精神運動速度、注意及記憶。
 
  對後代的影響
 
  VPA單藥治療下,後代宮內先天畸形率爲6-11%,重大畸形風險高于卡馬西平及拉莫三嗪。除對胎兒的即刻風險之外,妊娠期暴露于VPA可能對後代造成長期影響:相比于其他抗癫痫藥物,後代6歲時的智商(IQ)較低。胎兒暴露于VPA與認知能力下降存在劑量依賴關系,涉及多個認知方面。視具體對比藥物的不同,暴露于VPA的兒童的平均智商較暴露于其他抗癫痫藥物者低8-11。
 
  锂鹽
 
  常見急性AEs通常爲一過性,包括胃腸道紊亂(惡心、味覺障礙、嘔吐、食欲下降及腹瀉)、疲勞、無精打采、煩渴、多尿及外周靜息狀態下的細顫。這些AEs多發生于起始锂鹽治療或血锂水平快速增加時,可通過降低藥物劑量加以管理,
 
  皮膚AEs
 
  主要爲痤瘡,發生率3.4-45%,尤其多見于男性,通常在锂鹽治療第1周內出現。锂鹽相關銀屑病的發病率估計爲1.8-6%。
 
  認知AEs
 
  輕度認知受損症狀在血锂濃度較高時較常見。與體重增加及情感遲鈍類似,認知AEs同樣是患者尤其難以忍受的AEs。然而,meta分析顯示锂鹽對認知功能的損害微乎其微,而血锂濃度對認知功能的影響仍未得到澄清。
 
  震顫
 
  發生率可達65%,嚴重震顫可能是锂鹽中毒的征象。另外,惡心、腹瀉及視物模糊同樣可能是中毒的征兆。
 
  腎功能損害
 
  長期使用锂鹽可影響腎功能,腎損害可能于多年锂鹽治療後發生。盡管锂鹽可降低腎小球濾過率(GFR),但這一損害在大部分患者中並無臨床意義。長期锂鹽治療極少導致終末期腎病,在使用锂鹽超過15年的患者中發病率爲1%,在全部使用锂鹽的患者中爲0.53%,一般人群爲0.2%。年齡較大的锂鹽使用者慢性腎髒病、急性腎損傷及腎性尿崩症的6年期患病率分別爲13.9%、1.3%及3.0%。
 
  甲狀腺功能異常
 
  使用锂鹽的患者中,甲狀腺功能減低的患病率約爲20%,50%的患者可能出現甲狀腺腫。相比于男性,女性患者更易出現甲狀腺功能異常,她們中的22%可出現甲狀腺功能減低,且使用锂鹽10-20年者的風險與使用超過20年者並無差異。
 
  甲狀旁腺功能異常
 
  锂鹽对甲状旁腺功能具有显著影响,可导致甲状旁腺功能亢进及高钙血症。使用锂盐的患者甲状旁腺素(PTH)及钙离子水平显著升高,罹患甲状旁腺功能亢进(8.6%)及高钙血症(24.1%)的比例显著更高。然而,锂盐对于高催乳素血症风险较高的BD患者可能是安全的选择:此类药物可降低血催乳素水平,尤其是长期治疗时。
 
  體重增加
 
  Meta分析顯示,使用锂鹽者出現具有臨床意義的體重增加(>7%)的比例顯著高于安慰劑。
 
  心髒電生理異常
 
  治療劑量的锂鹽與心房及心室的電不穩定性相關,但這些改變應爲視爲患者對心血管不良事件較爲敏感的風向標,而非具有臨床意義的異常。
 
  性功能障礙
 
  發生率約爲三分之一,可能導致治療依從性下降。臨床報告顯示,锂鹽可減少性相關的觀念及性欲,惡化勃起功能障礙,降低性滿意度。
 
  致畸風險
 
  從絕對意義上講相對較低。後代心髒發育不良可在妊娠早期通過超聲掃描得以識別,並在宮中得以糾正;權衡利弊後,妊娠期停用锂鹽或許並不合理。
 
  拉莫三嗪
 
  在BD長期治療中,拉莫三嗪(LMT)的耐受性良好,對于以抑郁相爲主的BD患者可謂較好的治療選擇。針對12項安慰劑對照研究的彙總分析顯示,拉莫三嗪最常見的AEs包括頭痛(24.4%)、惡心(12.8%)及各種皮疹(8.2%),與安慰劑相仿。LMT組患者發生鎮靜的風險高于安慰劑,且與劑量無關。
 
  與其他抗驚厥藥相比,LMT在神經認知方面的安全性較好;LMT對代謝指標及癫痫患者動脈硬化無顯著影響,導致體重增加的證據更少;LMT與癫痫患者性功能的改善相關。
 
  皮疹
 
  LMT的常见AEs,使用推荐治疗剂量的患者中发生率接近10%。皮疹的形式可以从荨麻疹到多形红斑,再到包括高敏综合征、Stevens-Johnson综合征及中毒性表皮坏死松解症在内的严重反应。总体而言,在遵循推荐滴定策略的患者中,严重皮疹的发生率很低。针对安慰剂对照研究的分析显示,成人患者LMT单药治疗时严重皮疹(包括Stevens-Johnson综合征在内)的发生率约为0.08 %(0.8/1000),联合治疗时约为0.13%(1.3/1000)。
 
  致畸性
 
  宮內暴露于LMT的胎兒發生重大先天性畸形的比例爲1.9%,劑量超過200mg/d被視爲具有致畸風險。與一般人群相比,拉莫三嗪與唇裂風險10-24倍的升高相關。目前認爲,就認知方面而言,胎兒暴露于LMT較其他抗癫痫藥相對安全。
 
  卡馬西平/奧卡西平
 
  卡馬西平(CBZ)的耐受性問題並不少見,治療指數相對較低。最常見的AEs包括共濟失調、惡心、頭暈、困倦、嘔吐、視覺模糊、複視;相對少見的AEs包括便秘、口幹、勃起障礙、脫發、頭痛、光敏、多尿及耳鳴。
 
  嚴重及危險生命的AEs爲變應反應(Stevens-Johnson綜合征及中毒性表皮壞死松解症)。這些AEs與特殊的HLA-抗原表達(HLA-B1502)相關,在亞洲人群中常見。
 
  血液系統改变
 
  包括少見但嚴重的再生障礙性貧血(AA)、粒細胞缺乏症及全血細胞減少。使用CBZ的患者中,輕度貧血的發生率小于5%,持續性白細胞減少的發病率爲2%。致命的再生障礙性貧血很少見,但很嚴重,發生率爲1/50000。CBZ所致血小板減少同樣少見,治療開始不久後出現;通常無症狀,但也可能表現爲皮疹、發熱及關節痛。
 
  心律異常
 
  CBZ可導致心動過緩及阿-斯發作,故應避免用于存在房室傳導問題的患者。
 
  性腺機能減退
 
  CBZ可降低雌二醇、孕酮及睾酮水平,導致女性停經或月經稀發及男女性的性功能障礙及生育力低下,但上述問題在停藥後均可完全逆轉。包括CBZ及奧卡西平(OXC)在內的酶誘導劑可降低生殖激素水平,表現爲性方面的AEs。
 
  系統性紅斑狼瘡樣症狀
 
  雖然少見,但CBZ可導致類似系統性紅斑狼瘡的症狀,可能于CBZ治療開始後數月甚至數年後出現,症狀通常較輕。
 
  甲狀腺指標改變
 
  奧卡西平(OXC)及CBZ均可導致甲狀腺素及血遊離甲狀腺素水平變化,但TSH水平正常。上述異常並無顯著臨床意義。
 
  動脈粥樣硬化
 
  CBZ並不導致顯著的體重增加,但CBZ單藥治療的時長與癫痫患者動脈粥樣硬化的加速形成顯著相關。
 
  認知副作用
 
  CBZ與OXC所導致的認知問題通常爲輕度,主要累及精神運動速度、注意及記憶。
 
  致畸性
 
  CBZ具有致畸性,後代于宮內暴露後發生先天畸形的絕對風險爲2.9%,其中神經管缺陷(主要是脊柱裂)的風險約爲0.5-1%。大部分研究認爲,後代較差的認知轉歸不應歸因于CBZ暴露。
 
  關于OXC
 
  作爲卡馬西平的備選藥物,OXC並不常用于BD的治療。然而,OXC同樣與其他藥物存在相互作用;另外,低鈉血症在使用OXC的患者中較CBZ更爲多見及嚴重,當患者聯合應用利尿劑及SSRIs時更爲常見。
 
  文献索引:Murru A et al. Management of Adverse Effects of Mood Stabilizers. Curr Psychiatry Rep. 2015 Aug;17(8):603. doi: 10.1007/s11920-015-0603-z.
 
  (编译/医脉通 | 来源/心靈花園)

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