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心理疾病:關于抗精神病藥的思考

责任编辑:tspsy-沐沐  发布于2015-07-11 10:15   浏览次  
  心理导读:精神病是一种特殊的精神状态,以个体与现实脱节为特征。其病因可追溯到多种起源:躯体疾病,如甲状腺毒症;神经性,如惊厥障碍;“纯”精神性,如精神分裂症。与现实脱节可反映在患者对世界的感知(幻觉),以及对这些感知的反应(异常信念,如妄想及偏执)上。    ---www.tspsy.com
 
心理疾病:關于抗精神病藥的思考

心理疾病:關于抗精神病藥的思考
 
  1、重視其他遞質系統的作用
 
  精神病是一種特殊的精神狀態,以個體與現實脫節爲特征。其病因可追溯到多種起源:軀體疾病,如甲狀腺毒症;神經性,如驚厥障礙;“純”精神性,如精神分裂症。與現實脫節可反映在患者對世界的感知(幻覺),以及對這些感知的反應(異常信念,如妄想及偏執)上。
 
  抗精神病藥用于緩解大部分精神病性障礙。最初認爲,此類藥物通過阻斷基底節紋狀體的多巴胺D2受體發揮藥理效應;而當前的研究顯示,精神分裂症的神經化學機制更爲複雜,涉及其他多種遞質系統,如谷氨酸、5-HT及其他神經肽(如神經降壓素、膽囊收縮素及促腎上腺皮質激素釋放激素等)。
 
  盡管當前有關精神分裂症及精神病的知識愈發複雜,鑒于多巴胺仍是抗精神病藥所針對的主要系統,該系統仍然扮演著關鍵角色。縱然我們將抗精神病藥分爲“經典”和“非典型”兩大類,每種藥物均可能調節多巴胺之外的其他神經遞質系統,進而具有不同的藥理學特征。
 
  例如,氟哌啶醇和氯丙嗪同屬經典抗精神病藥,但根據我們的臨床經驗,後者可導致更爲顯著的鎮靜、體重增加、便秘及視物模糊,這與氯丙嗪的組胺及膽堿能作用相關,而氟哌啶醇則有所不同。事實上,很多當前使用的經典及非典型抗精神病藥的組胺及膽堿能作用並未得到充分的重視。然而,它們可能與實際臨床關系密切。
 
  2、抗精神病藥 + 抗胆碱能药 = ?
 
  理論上講,抗精神病藥通過阻斷D2受體緩解某些類型的精神病,尤其是伏隔核的D2受體。對于氯丙嗪及喹硫平等抗精神病藥而言,除阻斷DA受體之外,它們還具有膽堿能(毒蕈堿)阻斷效應,這一效應可導致我們的很多病人出現種種治療期望之外的副作用,如便秘及視覺模糊。
 
  膽堿能阻斷的另一個並未被我們深入了解的副作用爲認知功能的惡化,包括維持及集中注意、工作記憶及喚起。精神分裂症患者可能存在包括意志缺乏在內的陰性症狀,執行功能同樣受損。正如其名,抗膽堿藥物阻斷膽堿在毒蕈堿型膽堿能受體的傳遞。這些藥物被用于減少抗精神病藥所導致的錐體外系反應(EPS);然而,此類藥物的認知副作用常常被忽視。
 
  當使用苯紮托品等抗膽堿能藥物對抗EPS時,我們的目的在于阻斷黑質紋狀體處過度的乙酰膽堿傳遞,後者可最終導致運動副作用;而膽堿能傳遞過強與抗精神病藥所致D2受體阻斷相關,因爲DA可調節膽堿神經元對乙酰膽堿的釋放。因此,苯紮托品可減少抗精神病藥所導致的EPS。然而,當我們使用苯紮托品時,該藥並不能選擇性地作用于紋狀體,而是廣泛阻斷腦內存在毒蕈堿型受體處的膽堿能傳遞。
 
  上述內容對我們的啓示是,我們或許可以使用抗膽堿能藥控制EPS症狀,這些藥物可能對患者的認知功能有害,尤其是那些已然存在陰性症狀的精神分裂症患者。換言之,因爲這些患者已經由于精神分裂症病程而導致認知能力顯著受損,我們可能會通過無選擇性地使用抗膽堿能藥物使其雪上加霜。
 
  如果我們需要處方抗精神病藥,有一種思路是,我們可以給予患者那些已經具有內在抗膽堿能活性的藥物,如奧氮平或氯丙嗪。與其最後需要抗膽堿能藥物緩解EPS,損害患者的認知功能,不如先下手爲強,隨後再將藥物降低至最低有效劑量,這樣或許要好很多,而盡可能保留患者的認知功能則是更爲理想的治療結局。
 
  3、真正了解“部分激動劑”
 
  第二代抗精神病藥物中,阿立哌唑是目前市面上唯一一種D2受體部分激動劑。顧名思義,所謂對DA受體的“部分激動”是相對于DA自身的“完全激動”而言。
 
  如果我們試圖使用抗精神病藥阻斷D2受體,如氟哌啶醇,那麽一種不“阻斷”反而“刺激”(即便是“部分”)D2受體的藥物如何能成爲抗精神病藥呢?問題的關鍵在于,該藥究竟在大腦的哪個位置“部分激動”。根據精神分裂症的“多巴胺假說”,伏隔核處于多巴胺能亢進狀態,該處的DA阻斷是有益的,因此我們會使用氟哌啶醇阻斷D2受體,防止DA與受體結合。
 
  對于阿立哌唑而言,其“部分激動”僅僅發生于根據假說並無多巴胺存在的假想情形之下;而在那些多巴胺水平過高的腦區,阿立哌唑仍會與DA競爭D2受體位點。若阿立哌唑處于有效劑量範圍(治療精神分裂症時,高劑量療效似乎更佳),與DA競爭受體位點的藥物分子水平也較高。需要指出的是,當阿立哌唑足以“戰勝”DA時,所産生的效應爲部分激動;而在DA相對過剩的狀況下,淨效應爲伏隔核內DA傳遞的下降,而氟哌啶醇在此處對D2受體的“完全阻斷”被認爲有助于精神分裂症的治療。
 
  換言之,即便有較高水平的阿立哌唑,其激活作用仍是“部分”的。對于精神分裂症而言,越“部分”意味著越好,因爲這將沒有那麽多DA制造治療“噪音”。這一說法可能過度簡化,但在概念上是可接受的。
 
  總體而言,阿立哌唑的上述機制可能導致該藥的副作用較小,因爲我們並沒有完全阻斷D2受體,而僅僅是“下調”了伏隔核內的DA信號;而在多巴胺能不足時,部分激活D2受體可能有益。人們假定,精神分裂症陰性症狀的部分原因即在于前額葉皮質DA能傳導缺陷,這可能是該病基因之殇的一部分,而一種至少可以部分激活DA受體的藥物可能在“一窮二白”時起到很大的幫助。因此從理論上講,在精神分裂症的治療中,阿立哌唑具有“激活”或促進認知的效應。
 
  4、總結
 
  雖然D2受體阻斷仍是緩解精神病的主要靶點,但過多的阻斷可能導致副作用,如EPS及可能進一步惡化陰性症狀的認知功能下降。因此,一個關鍵信息在于,永遠建議使用最低有效劑量。
 
  同樣重要的一點在于,在很多情況下,高效價的經典抗精神病藥聯合用于減少EPS的抗膽堿藥可能産生負性認知作用。阿立哌唑強調了維持多巴胺受體阻斷及激活平衡的重要意義:治療幻覺的同時,我們不必犧牲患者的認知功能。
 
  負責任的精神藥理學遠遠領先于我們有關治療適應征及副作用的知識。爲了患者的利益,我們應試圖站在神經科學的最高峰,讓科學來主宰治療,而不是對病人說“咱們試試這個藥,看看會發生什麽。”
 
  信源:Maximizing Antipsychotics' Effectiveness in Schizophrenia Through Moderation. Derick E. Vergne, MD. Medscape. July 06, 2015
 
  (文/medlive | 来源/医脉通 )

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